Мултидисциплинарен екип от изследователи от базирания в Ханджоу университет Zhejiang направи голям пробив в мембранните протеини, които биха могли да проправят пътя за справяне с генетични заболявания като болестта на Паркинсон.
Проучването, публикувано в Nature миналия месец, показва, че изследователите успешно са създали набор от изкуствени протеини, които са в състояние да регулират функциите на G протеин-свързаните рецептори или GPCR.
GPCR са най-голямото семейство протеини, разположени в клетъчната мембрана. Свързвайки извънклетъчните вещества, те играят критична роля в предаването на различни извънклетъчни сигнали от тези вещества в клетките и регулират различни физиологични функции.
Повече от 30 процента от одобрените лекарства в световен мащаб са насочени към тези рецептори, каза Джан Ян, заместник-декан на Медицинския факултет на Zhejiang University и един от водещите изследователи на изследването.
„Понастоящем по-голямата част от дизайните на лекарства, насочени към GPCRs, са съсредоточени върху естествено място, наречено „ортостерично място“, или първичен свързващ джоб, върху тези протеини“, каза Джан. „Джобът може да се счита за „превключвател за включване“ на рецептора, чрез който лекарствата упражняват своите ефекти чрез натискане или освобождаване на превключвателя.“
Анормалната генетична експресия и мутациите в рецепторите могат да нарушат тези превключватели и следователно да нарушат техните сигнални функции. Всъщност стотици клинични заболявания, включително Паркинсон, затлъстяване и хиперкалциемия (високо ниво на калций в кръвта), се оказват причинени от такива мутации.
За пациентите тези структурни дисфункции често се превръщат в дългосрочни и хронични тежести, тъй като конвенционалните лекарства, предназначени да насочват към превключвателите на рецепторите, обикновено не са в състояние да извършат ремонти.
Вместо да се фокусират върху тези „превключватели“, Джан и неговият екип се съсредоточиха върху структурите на рецепторите. Тяхната цел беше да проектират изкуствени трансмембранни протеини, известни като модулатори – адаптивна, програмируема „броня“ или екзоскелет – и да ги прикрепят към ключовата структура на неправилно функциониращите рецептори, като по този начин позволяват по-прецизно регулиране на техните функции.
„Това е много подобно на инсталиране на протези на крайници за хора с увреждания или имплантиране на медицински устройства, поддържани от технологии за интерфейс мозък-компютър, само че този път на молекулярно ниво“, каза Джан.
За разлика от конвенционалните лекарства, такъв подход предполага много по-обещаващ път за лечение на разстройства, които са резултат от генетични мутации в рецепторите, тъй като неговите терапевтични ефекти могат да бъдат много по-стабилни и да продължат много по-дълго.
В проучването Джан и неговият екип избраха допаминовия D1 рецептор или D1R като прототипен модел и успешно направиха четири модулатора, които могат да се свържат с рецептора и да възстановят дейностите на неговите различни мутанти със загуба на функция.
Но процесът далеч не е прост и лесен. Като начало дизайнът на самия модулатор поставя плашещи предизвикателства. „Например, ако модулаторът е съставен от 60 аминокиселини и с 20 различни вида аминокиселини, възможните комбинации ще достигнат до 20 на степен 60“, каза Джанг. — Можеш да си направиш сметката.
Това е мястото, където изкуственият интелект идва на помощ на изследователите, тъй като развитието на AI-дизайн на протеини през последните години, особено генеративните модели за de novo дизайн, предостави инструменти, които генерират протеини с безпрецедентна скорост и точност.
Целта на de novo дизайна – създаване на нови протеини от нулата – е да се проектират протеини, които не съществуват в природата, без да се разчита на естествени структури или последователности, според Zhang Min, друг член на изследователския екип от Колежа по компютърни науки и технологии на университета Zhejiang.
В сравнение с модифицирането или подобряването на съществуващи протеини, тази задача представлява по-големи предизвикателства за изследователите и алгоритмите при разбирането на протеините.
„Трябва систематично да деконструираме едно привидно просто изискване и да го трансформираме във функционални модули, които AI може да прилага стъпка по стъпка“, каза тя.
Въпреки това, истинското препятствие се крие в създаването на правилните модулатори, които да свързват рецепторите на правилните места и да постигнат желаните ефекти.
За да се справи с това предизвикателство, екипът разработи сонда, ръководена от AI, чрез която структурите на целевите рецептори могат да бъдат напълно профилирани и да бъдат намерени потенциални свързващи и регулаторни места. След това, използвайки подход, известен като „структурни подкани“ – не различен от входа, подаден на Deep-Seek или ChatGPT, но за протеинови структури – те генерираха тези модулатори.
„Ние не само проектирахме модули, които могат да „изключват“ и „включват“ рецептори или да произвеждат желаната сигнализация, ние дори ги направихме програмируеми до известна степен“, каза Джан, компютърният учен.
По-важно за изследователския екип е, че техните открития вече могат да служат като платформа за подобни изследвания.
[email protected]
Нашия източник е Българо-Китайска Търговско-промишлена палaта